舒尼替尼(Sunitinib)的说明书:适应症,用法用量,注意事项和副作用

舒尼替尼(Sunitinib)是激酶抑制剂，适用于成人胃肠道间质瘤（GIST）、晚期肾细胞癌（RCC）、肾细胞癌（RCC）、局部晚期或转移性胰腺神经内分泌肿瘤（pNET），具体用药与治疗疾病密切相关。

舒尼替尼(Sunitinib)的黑框警告

肝毒性

肝毒性可能很严重，甚至在某些情况下致命。应按照建议监测肝功能，并根据情况中断给药、减少剂量或停用苹果酸舒尼替尼胶囊。

舒尼替尼(Sunitinib)适应症

1、治疗成人胃肠道间质瘤（GIST）患者，这些患者在使用甲磺酸伊马替尼后疾病进展或对伊马替尼不耐受。

2、治疗成人晚期肾细胞癌（RCC）。

3、成人肾细胞癌（RCC）肾切除术后复发高风险患者的辅助治疗。

4、治疗成人进展性、分化良好、无法手术的局部晚期或转移性胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。

舒尼替尼(Sunitinib)的用法用量

1、胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌

推荐剂量为，每日一次，每次50mg舒尼替尼(Sunitinib)。采用每6周为一个周期的“服药4周/停药2周”（4/2方案），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、肾细胞癌辅助治疗

推荐剂量为，每日一次，每次50mg，采用“服药4周/停药2周”（4/2方案），最多使用9个周期。

3、胰腺神经内分泌肿瘤

推荐剂量为，每日一次，每次37.5mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

4、用药注意事项

舒尼替尼(Sunitinib)可与食物同服或不同服。

5、用药过量

无特效解毒剂。采用一般支持措施。必要时催吐或洗胃清除未吸收药物。

6、漏服处理

漏服<12小时立即补服；漏服>12小时跳过，下次按时服。

舒尼替尼(Sunitinib)的特殊人群用药

1、哺乳期

建议不要哺乳。停药后至少4周内勿哺乳。

2、有生育能力的女性和男性

（1）、女性：开始治疗前需验证妊娠状态。治疗期间及末次给药后4周内使用有效避孕。

（2）、男性：治疗期间及末次给药后7周内使用有效避孕。

（3）、不孕症：可能损害男性和女性生育力。

3、儿科使用

安全性和有效性尚未确立。耐受性差，最大耐受剂量（按体表面积）低于成人，出现剂量限制性心脏毒性。未观察到客观缓解。对开放胫骨生长板的影响研究不充分。

4、老年用药

≥65岁患者3级或4级不良反应发生率更高（67%vs60%）。在GIST和mRCC研究中未观察到与年轻患者的总体差异。pNET研究样本量不足以确定差异。

5、肝功能不全

轻度或中度（Child-PughA或B级）无需调整剂量。重度（Child-PughC级）未研究。

6、肾功能不全

轻度（CLcr50-80mL/min）、中度（CLcr30-<50mL/min）或重度（CLcr<30mL/min）非透析患者无需调整剂量。终末期肾病（ESRD）血液透析患者无需调整起始剂量，但后续剂量可根据安全性和耐受性逐步增加至最多2倍。

7、终末期肾病（ESRD）血液透析患者的剂量调整

ESRD血液透析患者无需调整起始剂量。但由于与肾功能正常患者相比暴露量降低，后续剂量可根据安全性和耐受性逐步增加至最多2倍。

舒尼替尼(Sunitinib)不良反应的剂量调整

1、肝毒性（3级）

暂停给药直至恢复至0-1级或基线水平，然后减量恢复给药。若3级肝毒性复发则永久停药。（4级）：永久停药。

2、心血管事件（无症状性心肌病）

暂停给药直至恢复至0-1级或基线水平，然后减量恢复给药。（临床显性充血性心力衰竭）：永久停药。

3、高血压（3级）

暂停给药直至恢复至0-1级或基线水平，然后减量恢复给药。（4级）：永久停药。

4、出血事件（3或4级）

暂停给药直至恢复至0-1级或基线水平，然后根据不良反应的严重程度和持续性决定减量恢复或停药。

5、血栓性微血管病（任何级别）

永久停药。

6、蛋白尿或肾病综合征（24小时尿蛋白≥3克但无肾病综合征）

暂停给药直至恢复至0-1级或基线水平，然后减量恢复给药

7、肾病综合征或尽管减量仍反复出现24小时尿蛋白≥3克

永久停药。

8、皮肤毒性（多形性红斑、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、坏死性筋膜炎，任何级别）

永久停药。

9、可逆性后部脑病综合征（任何级别）

永久停药。

10、下颌骨坏死（任何级别）

暂停给药直至完全缓解。恢复给药的安全性尚未确立，可根据严重程度和持续性决定减量恢复或停药。

11、伤口愈合受损（任何级别）

暂停给药直至伤口完全愈合。恢复给药的安全性尚未确立，可根据严重程度和持续性决定减量恢复或停药。

舒尼替尼(Sunitinib)药物相互作用的剂量调整

1、强效CYP3A4抑制剂

首选无或最低酶抑制潜力的替代药物。若必须联用，考虑减少苹果酸舒尼替尼剂量：GIST和RCC减至最低37.5mg（4/2方案）；pNET减至最低25mg每日一次。

2、强效CYP3A4诱导剂

首选无或最低酶诱导潜力的替代药物。若必须联用，考虑增加苹果酸舒尼替尼剂量：GIST和RCC增至最高87.5mg（4/2方案）；pNET增至最高62.5mg每日一次。若增加剂量，需密切监测不良反应。

舒尼替尼(Sunitinib)剂型和规格

硬明胶胶囊：12.5mg、25mg、37.5mg、50mg。所有胶囊内容物均为黄色至橙色颗粒。

1、12.5mg：红色不透明帽和红色不透明体，白色油墨在体上印有“S12.5”。

2、25mg：橄榄绿色不透明帽和红色不透明体，白色油墨在体上印有“S25”。

3、37.5mg：浅绿色不透明帽和浅绿色不透明体，黑色油墨在体上印有“S37.5”。

4、50mg：橄榄绿色不透明帽和橄榄绿色不透明体，黑色油墨在体上印有“S50”。

舒尼替尼(Sunitinib)禁忌症

无。

舒尼替尼(Sunitinib)注意事项

1、肝毒性

可能严重甚至致命。基线、每个周期及临床需要时监测肝功能（ALT、AST、胆红素）。3级肝毒性暂停给药直至恢复至≤1级或基线后减量恢复；复发则永久停药。4级肝毒性、3级未恢复、后续出现严重肝功能异常或肝衰竭症状者永久停药。ALT或AST>2.5倍ULN或>5倍ULN伴肝转移患者的安全性尚未确立。

2、心血管事件

包括心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭、心肌病和左心室射血分数（LVEF）降至正常下限以下（包括死亡）。监测心力衰竭症状体征，考虑基线及治疗期间定期监测LVEF。出现临床心力衰竭表现者永久停药。LVEF下降（无症状，LVEF>20%但<50%低于基线或低于正常下限）者暂停和/或减量给药。

3、QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速

呈剂量依赖性。高风险患者（QT延长史、服用抗心律失常药、相关心脏病、心动过缓、电解质紊乱）需更密切监测。考虑定期监测心电图和电解质（镁、钾）。与强效CYP3A4抑制剂或已知延长QT药物联用时需更频繁监测QT间期，考虑减量。

4、高血压

常见且可能严重。基线及临床需要时监测血压，酌情启动/调整降压治疗。3级高血压暂停给药直至恢复至≤1级或基线后减量恢复。4级高血压永久停药。

5、出血事件和内脏穿孔

出血（包括致命性）可累及胃肠道、呼吸道、肿瘤、泌尿道和脑。肿瘤相关出血可能突发（如肺肿瘤表现为严重致命性咯血或肺出血）。严重胃肠道并发症（包括胃肠道穿孔和瘘管形成）在腹腔内恶性肿瘤患者中报告过。定期监测血常规和体检评估出血事件。3或4级出血事件暂停给药直至恢复至≤1级或基线后减量恢复。未恢复者永久停药。

6、肿瘤溶解综合征（TLS）

主要见于RCC或GIST患者（高肿瘤负荷风险高）。监测并酌情处理。

7、血栓性微血管病（TMA）

包括血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征，可导致肾衰竭或死亡（单药或与贝伐珠单抗联用报告）。停用苹果酸舒尼替尼后观察到TMA效应逆转。

8、蛋白尿

可导致肾衰竭和死亡。监测蛋白尿情况。基线及治疗期间定期尿检，临床需要时测24小时尿蛋白。24小时尿蛋白≥3克者暂停给药并减量。肾病综合征或尽管减量仍反复尿蛋白≥3克者永久停药。中重度蛋白尿患者继续治疗的安全性尚未评估。

9、皮肤毒性

报告过严重皮肤不良反应（包括致命的多形性红斑、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症）。坏死性筋膜炎（包括会阴部及继发于瘘管形成的致命病例）也有报告。发生这些严重皮肤不良反应时永久停药。

10、可逆性后部脑病综合征（RPLS）

可致命。表现为高血压、头痛、警觉性下降、精神功能改变、视力丧失（包括皮质盲）。MRI可确诊。发生RPLS者永久停药。

11、甲状腺功能障碍

报告过甲状腺功能亢进（部分随后甲状腺功能减退）和甲状腺炎。基线、治疗期间定期及临床需要时监测甲状腺功能。监测甲状腺功能异常症状体征，酌情启动/调整治疗。

12、低血糖

可导致意识丧失或需住院。pNET患者发生率更高（约10%），糖尿病者可能更严重。基线、治疗期间定期及停药后监测血糖。糖尿病患者评估是否需要调整降糖药。

13、下颌骨坏死（ONJ）

其他风险因素（双膦酸盐、牙病/侵入性牙科操作）可增加风险。开始治疗前和治疗期间定期口腔检查。指导良好口腔卫生。择期牙科手术前至少停药3周。发生ONJ停药直至完全缓解。恢复给药的安全性尚未确立。

14、伤口愈合受损

报告过伤口愈合受损。择期手术前至少停药3周。大手术后至少2周内及伤口充分愈合前勿给药。伤口愈合并发症缓解后恢复给药的安全性尚未确立。

15、胚胎-胎儿毒性

基于动物研究及作用机制，可致胎儿危害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在治疗期间及末次给药后4周内使用有效避孕。建议有生育能力女性伴侣的男性在治疗期间及末次给药后7周内使用有效避孕。

舒尼替尼(Sunitinib)副作用

1、最常见不良反应（≥25%）

疲劳/乏力、腹泻、粘膜炎/口腔炎、恶心、食欲下降/厌食、呕吐、腹痛、手足综合征、高血压、出血事件、味觉障碍/味觉改变、消化不良、血小板减少。

2、其他重要不良反应

肝毒性、心血管事件、QT间期延长、高血压、出血、TLS、TMA、蛋白尿、皮肤毒性、RPLS、甲状腺功能障碍、低血糖、ONJ、伤口愈合受损（详见警告和注意事项）。

3、上市后报告

与血小板减少相关的出血、食管炎、胆囊炎（尤指非结石性）、超敏反应（包括血管性水肿）、严重感染（伴或不伴中性粒细胞减少）、瘘管形成（有时与肿瘤坏死/消退相关）、肌病/横纹肌溶解（伴或不伴急性肾衰竭）、肾功能不全/衰竭、肺栓塞、胸腔积液、化脓性肉芽肿（包括再次给药阳性反应）、动脉瘤/夹层/破裂、动脉血栓栓塞事件。

舒尼替尼(Sunitinib)药物相互作用

1、强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑）

可能增加舒尼替尼血药浓度。首选替代药，必要时考虑减量。

2、强效CYP3A4诱导剂（如利福平）

可能降低舒尼替尼血药浓度。首选替代药，必要时考虑增量。

3、延长QT间期的药物

可能增加QT间期延长和心律失常风险。联用时需更频繁监测心电图。

4、避免食物

避免葡萄柚汁/葡萄柚，告知所有用药（包括OTC、草药）。

舒尼替尼(Sunitinib)主要成分

苹果酸舒尼替尼是一种激酶抑制剂。分子式C22H27FN4O2•C4H6O5，分子量532.6道尔顿。非活性成分包括交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、甘露醇、聚维酮。胶囊壳含明胶、着色剂（氧化铁红/黄、二氧化钛、FD&C蓝2号）等。印刷油墨含氢氧化钾、丙二醇、虫胶、二氧化钛/氧化铁黑。

舒尼替尼(Sunitinib)作用机制

多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，抑制PDGFRα/β、VEGFR1/2/3、KIT、FLT3、CSF-1R、RET等，影响肿瘤生长、病理性血管生成和转移。

舒尼替尼(Sunitinib)药效学

暴露（血药浓度）与安全性/有效性终点变化相关。可导致剂量依赖性QT间期延长。

舒尼替尼(Sunitinib)药代动力学

1、吸收

口服后6-12小时达峰。食物（高脂高热量）无显著影响。

2、分布

表观分布容积大（2230L）。血浆蛋白结合率高（舒尼替尼95%，主要活性代谢物90%）。

3、代谢

主要由CYP3A4代谢为活性代谢物（占总暴露23-37%）。

4、消除

终末半衰期长（舒尼替尼40-60小时，主要活性代谢物80-110小时）。口服清除率34-62L/h。约61%经粪便、16%经尿液排泄（主要为原型药和活性代谢物）。

5、特殊人群

年龄（18-84岁）、体重（34-168kg）、种族、性别、ECOG评分、轻中度肝损、非透析肾功能不全患者无需调整剂量。ESRD血液透析患者暴露量降低47%。

6、药物相互作用

强效CYP3A4抑制剂增加暴露；强效CYP3A4诱导剂降低暴露。体外研究显示不诱导或抑制主要CYP酶。

温馨提示

1、告知严重风险：肝毒性（症状、监测）、心脏问题（心衰症状）、QT延长（症状、监测）、高血压（监测、症状）、出血（严重出血症状）、胃肠道问题（腹痛）、皮肤反应（严重皮疹/口腔溃疡）、RPLS（症状）、甲状腺问题（症状）、低血糖（症状、糖尿病患者监测）、ONJ（牙科护理、症状）、伤口愈合（手术前后停药）。

2、胚胎-胎儿毒性：告知孕妇风险。育龄女性治疗期间及末次给药后4周内有效避孕。育龄女性伴侣男性治疗期间及末次给药后7周内有效避孕。可能损害生育力。

3、哺乳：治疗期间及末次给药后4周内勿哺乳。